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坏的和充满希望的,新的计量工具改过了基因识别

2020-03-28 04:16

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SHANK3基因位于22号染色体的顶端,特别是在22q13区域。我们继承了两条22号染色体,一条来自我们的母亲,另一条来自我们的父亲。当一个包含SHANK3的22q13区域的一部分缺失两个22号染色体或当SHANK3的某些突变发生时,结果就是Phelan-McDermid综合症,贝勒医学院儿科,神经学和发育神经科学助理教授霍尔德说。人们缺少SHANK3基因的两个拷贝中的一个,在没有这种情况的人群中存在一半量的SHANK3蛋白。

88体育网投 ,这个项目源于与研究神经系统疾病的Huda Zoghbi博士实验室的合作。该实验室的目标之一是确定可以用药物靶向的修饰基因,相应的作者,Zhanndong Liu博士说。贝勒的儿科和神经学,以及德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所的生物信息学核心主任。

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新的计算工具使用二项式建模,使实验室科学家能够更好地估计他们测量的每个基因的统计学意义。他们还可以生成可能成为治疗候选靶标的基因列表,包括尽可能多的候选基因,但最大限度地减少假阳性。

希望:调节SHANK3丰度可能会提供新疗法

CRISPR数据通常带有很多变异性,可能使数据解释变得困难,第一作者刘实焕博士说,他是刘实验室的博士后人员。我们开发了一种新的方法,考虑到CRISPR屏幕数据的可变性;它可以更好地捕获数据中的大小变化。与八种最常用的方法相比,我们的网络工具更灵敏,更准确,更快捷更加用户友好。

88体育下载 ,携带S685I的小鼠不会出现在缺少整个Shank3拷贝的小鼠中观察到的所有症状。更确切地说,S685I动物显示出增加的社会支配和社交修饰,但没有运动缺陷,焦虑增加或异常的自我修饰行为,这表明这些症状是通过与其他对接位点和与Shank3相关的细胞通路的相互作用介导的。

这个计算工具真正令人兴奋的是,研究人员并不局限于让生物信息学或计算生物学家帮助他们分析他们的大数据,Zoghbi说,他是贝勒的分子和人类遗传学以及儿科和神经科学教授。和德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所所长。她还是霍华德休斯医学研究所的研究员。该工具使未经过生物信息学培训的湿实验室科学家能够分析数据,以确定最佳候选基因。

通过操纵ERK2,我们能够部分恢复Shank3的丰度,Zoghbi说。我们认为有必要确定Shank3稳定性的其他调节因子,以实现完全恢复。这可能会导致潜在的治疗方式,即监管机构的混合物将促使SHANK3升至正常水平。

修饰基因是影响另一基因表达的基因。识别修饰基因背后的想法是尝试治疗疾病,而不是直接影响实际引起疾病的基因,而是通过特定的修饰基因来减少导致疾病的基因的负面影响。

SHANK3蛋白位于突触处。将其视为一个平台,许多其他蛋白质可以停靠,相互作用并影响神经元中的突触,Zoghbi说,他是贝勒的分子和人类遗传学以及儿科和神经科学教授和导演德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所。

就像在大海捞针一样,识别与特定疾病有关的基因可能是一个艰巨而耗时的过程。为了改善这一过程,由贝勒医学院的研究人员领导的团队开发了一种新的生物信息学工具,可以分析CRISPR合并的筛选数据,并以比其他现有方法更高的灵敏度和准确度确定潜在相关基因的候选基因。新的基于网络的分析工具也更快,更友好,因为它不需要生物信息学培训来使用它。该研究发表在基因组研究杂志上。

他们还发现遗传性地删除ERK2基因或用药物抑制其激酶活性增加了小鼠模型中的Shank3丰度。

为了确定修饰基因的候选者,Zoghbi实验室使用CRISPR技术筛选整个基因组。

为了回答模块化问题,研究人员开发了一种携带Shank3 - S685I变体的小鼠模型,模拟了患有自闭症的个体中的一种变体。个体具有两个SHANK3拷贝,但是在其中一个中,残基S685的多个对接位点之一由于单个氨基酸改变而发生故障并且不能与相应的对接蛋白相互作用。

CRISPR屏幕可以生成数千个基因的数据集,因此研究人员需要一种工具来将列表缩小到可以在实验室中进行测试的许多候选者,刘说。虽然有几种可用的计算方法,但为了准确地分析CRISPR屏幕数据,使用尽可能精确地模拟数据自然特征的分析工具是很重要的。尽管可用的计算工具不符合这些标准。

对于许多蛋白质具有多个停靠位点,Shank3参与许多细胞途径,据报道,当Shank3在动物模型中丢失时,这些途径被破坏。但是,个体对接位点和细胞通路是否独立地介导了疾病的不同症状?

Holder,Zoghbi和他们的同事着手确定一项增加Shank3蛋白量的策略,由于缺乏Phelan-McDermid综合征中第二个基因拷贝而减少了一半。他们开辟了新的领域,研究了调节Shank3稳定性的细胞机制,重点关注人类激酶组,即基因组中编码的一整套蛋白激酶。

对Shank3稳定性调节剂进行遗传筛选的方法也可用于鉴定其他条件下其他剂量敏感基因的调节因子,并可能有助于新的治疗策略。

正如预期的那样,Shank3的丢失会破坏小鼠模型中的突触传递。这种突触破坏导致异常行为,包括改变的社交互动,运动协调缺陷和重复行为。

之前的研究结果鼓励研究人员进一步研究,以更好地了解如何完全正常化Shank3丰度。

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